Impatto dell'idrossiclorochina profilattica sul deterioramento ultrastrutturale e sulla SARS cellulare

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 12733 (2023) Citare questo articolo

2 Altmetrico

Dettagli sulle metriche

Molti farmaci sono stati raccomandati come agenti antivirali per il controllo delle infezioni e come terapia efficace per ridurre il tasso di mortalità dei pazienti affetti da COVID-19. L’idrossiclorochina (HCQ), un farmaco antimalarico, è stato controverso raccomandato per l’uso profilattico in molti paesi, inclusa l’India, per controllare le infezioni da SARS-CoV-2. Abbiamo esplorato l'effetto dell'HCQ profilattico dalle cellule dei fluidi di lavaggio broncoalveolare di pazienti con sindrome da distress respiratorio acuto indotta da COVID-19 per determinare il livello di infezione e le alterazioni ultrastrutturali nell'epitelio ciliato, nei pneumociti di tipo II, nei macrofagi alveolari, nei neutrofili e granulociti enucleati. L'indagine ultrastrutturale dell'epitelio ciliato e dei pneumociti di tipo II ha mostrato infezioni e deterioramento cellulare minori nel gruppo profilattico HCQ + rispetto al gruppo HCQ −. Tuttavia, macrofagi e neutrofili hanno mostrato infezioni e alterazioni ultrastrutturali simili in entrambi i gruppi di pazienti. I frammenti enucleati di granulociti hanno mostrato la fagocitosi del virus maturato nei gruppi HCQ+. Il presente rapporto svela la prova ultrastrutturale per integrare il paradosso riguardante il ruolo dell’HCQ profilattico nei pazienti COVID-19.

L’epidemia di COVID-19 causata dalla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus-2 (SARS-CoV-2) si è propagata rapidamente con quasi mezzo miliardo di esseri umani infetti a livello globale1. Ci sono state segnalazioni trascurabili su trattamenti specifici ed efficaci per questa infezione mortale. A causa di epidemie improvvise e di una mortalità molto elevata (29%)2 per la variante delta, sono stati condotti numerosi studi casuali e il riutilizzo di farmaci esistenti per controllare e curare la malattia COVID-192,3. L’idrossiclorochina (HCQ), un farmaco antimalarico, ha attirato un’attenzione significativa nella fase iniziale del COVID-19 a partire da maggio 20204,5. Questo farmaco era stato precedentemente segnalato come efficace (in vitro) nel ridurre l’internalizzazione virale (bloccando l’attivazione proteolitica della proteina S) e la replicazione (aumentando l’ambiente acido dell’endosoma per inibire l’assemblaggio virale), compresi SARS-CoV-2 e MERS-CoV6,7,8. L'effetto anti-SARS-CoV-2 dell'HCQ (inibendo l'internalizzazione e la proliferazione) è stato proposto a causa della sua capacità di aumentare l'acidificazione endosomiale, la riduzione dell'attivazione della catepsina L, l'interferenza con la glicosilazione terminale ACE-2, l'autoattivazione proteolitica della furina, e il blocco dell'endocitosi mediata dalla clatrina4,9,10,11. È stato proposto che gli effetti immunomodulatori, l'alcalinizzazione del pH vacuolare, gli ionofori dello zinco e la capacità di legame dell'HCQ agli acidi sialici inibiscano l'infezione da COVID-19 in vitro in modo non specifico9,12,13,14.

Sono stati avviati numerosi studi clinici in vari paesi per studiare l’effetto dell’HCQ nel controllo e nella cura della malattia COVID-1915,16,17. È stato riferito che l’HCQ è stato molto efficace nel ridurre la moltiplicazione del virus SARS-COV-2 in condizioni di coltura in vitro utilizzando cellule Vero E6 con concentrazione di 6,90 µM (EC)9018. Questo farmaco è stato prescritto in Cina alla dose di 500 mg due volte al giorno per dieci giorni per l’infezione da SARS-CoV-2 lieve, moderata e grave. Il centro olandese per il controllo delle malattie ha suggerito 600 mg di clorochina base (6 compresse A-CQ da 100 mg) seguiti da 300 mg dopo 12 ore il giorno 1, quindi 300 mg nei giorni 2-5. Per superare l’ondata di COVID-19 nel 2020, l’Indian Council of Medical Research ha pubblicato un avviso per concedere l’HCQ (400 mg due volte il primo giorno dopo la dose da 400 mg una volta alla settimana fino a 3-7 settimane) come dose di profilassi prima insorgono eventuali sintomi per ridurre il rischio di infezione19. È stato riportato che questo tipo di dosaggio orale raggiunge una concentrazione farmacologica favorevole in vivo grazie alla farmacologia molto efficace di questo farmaco20,21,22.

L'idrossiclorochina (HCQ), un derivato della clorochina, è risultato più efficace grazie alla sua migliore solubilità in acqua, alla bassa tossicità e alla circolazione più prolungata5,8,18,23. Uno studio clinico randomizzato di Pujol et al. mostra la sicurezza dell'HCQ nel dosaggio di basso livello24. Lo studio di Serrano et al. hanno riferito l’efficienza dell’HCQ nel ridurre al minimo l’infettività virale in una certa misura25. Considerando molti risultati farmacologici simili, questo farmaco è stato introdotto in modo offensivo come agente profilattico per controllare l’infezione virale SARS-CoV-2 nonostante gli effetti collaterali associati. Tuttavia, l’impatto trascurabile dell’HCQ su COVID-19 è stato segnalato utilizzando linee cellulari calu-3 (adenocarcinoma polmonare) e macaco cynomolgus in vivo negli ultimi mesi dell’anno 202011,26. Diversi studi hanno evidenziato dubbi sull’azione dell’HCQ nel controllo dell’infezione da COVID-1927. A causa della riduzione insignificante della mortalità nei pazienti ricoverati per COVID-19, anche l’OMS (organizzazione mondiale della sanità) aveva annunciato l’insufficienza dell’HCQ nel trattamento della malattia COVID28. Tuttavia, l’insoddisfazione nei confronti dell’efficienza dell’HCQ da parte del numero di studi di studi clinici non dovrebbe essere intesa come la non efficacia di questo farmaco come agente antivirale ad ampio spettro. Lo studio di Pandolfi et al. sui livelli cellulari e variabili di citochine nel BALF implica che l’effetto anti-SARS-CoV-2 del farmaco HCQ potrebbe essere esplorato attraverso un esame ultrastrutturale dei pazienti trattati con HCQ29,30. Diversi rapporti pubblicati a metà del 2020 (da marzo a ottobre 2020) hanno sostenuto gli effetti positivi dell’HCQ nel controllo dell’infezione e della moltiplicazione del virus SARS-CoV-24,16,31,32,33,34,35,36. Liu et al. ha dimostrato in vitro che l'HCQ blocca il trasporto di SARS-CoV-2 dagli endosomi precoci agli endolisosomi, determinando un numero anormalmente allargato e più significativo di vescicole endosomiali precoci4. Uno studio condotto da Ruiz et al. (2021) hanno rivelato la presenza di una concentrazione farmacologica di HCQ nel fluido del rivestimento epiteliale e del polmone (più alto dell'epitelio) di pazienti COVID-19 intubati37. Tuttavia, molti rapporti editoriali e iniziali sospettavano l’efficacia dell’HCQ nel COVID-19. Hanno messo in guardia sugli effetti negativi dell’uso indiscriminato supportato da ricerche che dimostrano l’inefficacia dell’HCQ nel controllo o nella cura di COVID-198,38,39,40,41,42. Diversi studi clinici hanno mostrato un effetto insignificante dell’HCQ nei pazienti con COVID-1927. Considerando il controverso rapporto sull'impatto dell'HCQ su COVID-19 in condizioni in vitro e in vivo, questo studio è stato progettato per esplorare l'effetto dell'HCQ sul livello ultrastrutturale delle varie cellule dei fluidi di lavaggio broncoalveolare (BALF) di soggetti gravemente infetti e pazienti intubati con COVID-19. Abbiamo confrontato le ultrastrutture dell'epitelio ciliato, dei pneumociti di tipo II, dei macrofagi alveolari, dei neutrofili e dei granulociti enucleati del BALF dei pazienti con ARDS lievemente infetto (intubati a causa di un trauma, HCQ−), pazienti con ARDS grave con e senza HCQ profilattico .