Un peptide immunomodulante per contrastare la radiazione solare

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 11702 (2023) Citare questo articolo

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La radiazione ultravioletta (UVR) induce immunosoppressione e danni al DNA, entrambi i quali contribuiscono alla crescente incidenza globale del cancro della pelle, compreso il melanoma. La riparazione per escissione dei nucleotidi, che viene attivata in seguito al danno al DNA indotto dai raggi UVR, è collegata all'espressione dell'interleuchina-12 (IL-12) che serve a limitare l'immunosoppressione e ad aumentare il processo di riparazione del DNA. Qui riportiamo un peptide immunomodulante, designato IK14800, che non solo stimola la secrezione di IL-12, interleuchina-2 (IL-2) e interferone gamma (IFN-γ), ma riduce anche il danno al DNA nella pelle in seguito all'esposizione ai raggi UV. . In combinazione con il rinvigorimento delle cellule T CD4+ esaurite, l’inibizione del rilascio di MMP-1 indotto dai raggi UV e la soppressione delle metastasi del melanoma B16F10, IK14800 offre l’opportunità di acquisire ulteriori informazioni sui meccanismi alla base dello sviluppo e della progressione dei tumori della pelle.

L'immunosoppressione è associata all'esposizione alle radiazioni ultraviolette (UVR)1,2,3 e all'invecchiamento4 e si manifesta all'interno del microambiente tumorale (TME) come esaurimento delle cellule T5. Il danno al DNA indotto dai raggi UV e l'immunosoppressione sono riconosciuti come i principali fattori di rischio nello sviluppo dei tumori dei cheratinociti e del melanoma6,7. Sia gli spettri UVA8 che quelli UVB4 causano danni al DNA collegati all'immunosoppressione9,10. I tumori della pelle mostrano anche un'espressione elevata del membro della chinasi della famiglia Src, c-Src11. In particolare, l'attivazione di c-Src in seguito all'esposizione ai raggi UVR è ben riconosciuta12,13,14 e abbiamo precedentemente riportato che un peptide di 10 metri, RSKAKNPLYR, legato a un peptide segnale idrofobico, inibisce l'attività di c-Src e la proliferazione delle cellule tumorali in vitro15 .

L'esposizione ai raggi UV provoca la formazione di dimeri di ciclobutano pirimidina (CPD) e danni ossidativi al DNA sotto forma di 8-osso-7,8-diidro-2'-deossiguanosina (8-OHdG) che può essere prevenuto dall'ormone vitamina D , 1,25 Diidrossivitamina D3 e composti correlati16. Inoltre, se una cellula viene danneggiata così gravemente dai raggi UV da non poter rimuovere le lesioni del DNA, viene indotta l'apoptosi che elimina quella cellula e i cheratinociti apoptotici (cellule scottate dal sole) che si trovano frequentemente nell'epidermide esposta ai raggi UV17. Mentre i CPD sono substrati della riparazione per escissione dei nucleotidi (NER), 8-OHdG è soggetto alla riparazione per escissione delle basi piuttosto che al NER e prove recenti suggeriscono che il NER, che riduce il danno al DNA mediato dai raggi UV, può essere aumentato in presenza di interleuchina-12 ( IL-12) che fornisce un collegamento tra la riparazione del DNA e la prevenzione dell'immunosoppressione indotta dai raggi UV17,18,19,20. Inoltre, non vi è alcun effetto importante dell’IL-12 sulla trascrizione delle proteine ​​correlate all’apoptosi21 e poiché l’apoptosi indotta dai raggi UV è il risultato di un danno al DNA17, è stato suggerito che l’inibizione dell’apoptosi mediata da IL-12 possa essere un effetto indiretto di il percorso di riparazione del DNA21. Questa ipotesi è supportata dalla scoperta che l'apoptosi è ridotta nella pelle dei topi wild-type esposti ai raggi UVR ma non nei topi privi del gene dello xeroderma pigmentoso, cioè dell'XPA coinvolto nel NER17. Tuttavia, IL-12 non è di per sé una proteina di riparazione del DNA nel percorso NER indotto dai raggi UV. Sembra piuttosto che le proteine ​​che rilevano il danno al DNA si leghino ai siti di danno al DNA reclutando nel sito meccanismi di riparazione e che la disregolazione di questo percorso sia coinvolta nella carcinogenesi22.

Una carenza di citochine Th1 in seguito all'esposizione agli UVB23 è stata osservata anche nei profili immunitari dei sieri di pazienti con melanoma che mostrano una marcata riduzione dei livelli di IFN-γ e IL-224,25. IL-12 è composto da due subunità, p35 e p40, che devono essere co-espresse nella stessa cellula per secernere IL-12p7026 bioattiva. La citochina è espressa nelle cellule dendritiche (DC), comprese le cellule di Langerhans (LC) nella pelle, nei cheratinociti27 ed è stata rilevata anche nelle cellule T28,29. In particolare, l’esposizione della pelle ai raggi UV determina l’esaurimento delle LC epidermiche30 con il potenziale, quindi, di ridurre i livelli di IL-12 nei tessuti. La produzione di IL-12 da parte delle DC mature regola la produzione di IFN-y da parte delle cellule T differenziate Th1 proinfiammatorie31 e IL-12 può sinergizzare con IL-2 o IL-18 per promuovere la produzione di IFN-γ che agisce sulle cellule presentanti l'antigene (APC) per aumentare la secrezione di IL-12 in un ciclo di feedback positivo32. Pertanto, nei modelli murini, IL-12 contrasta l'immunosoppressione indotta dagli UVB33,34. Tuttavia, gli UVB sopprimono la produzione di IFN-γ35,36 in associazione con l'espansione delle cellule immunosoppressive CD4+ T regolatorie (Treg)37 e i topi carenti di IL-12 mostrano una fotocarcinogenesi potenziata38. Queste osservazioni sono coerenti con gli effetti antitumorali riportati per IL-12 in modelli preclinici di cancro come il melanoma murino B16 e nei pazienti con melanoma26,39.